اعتقل مرسي عدة مرات في عهد حسني مبارك، فقد اعتقل 7 أشهر في 18 مايو/أيار 2006 من أمام محكمة شمال القاهرة أثناء مشاركته في مظاهرات شعبية تندد بتحويل اثنين من القضاة إلى لجنة الصلاحية، وهما المستشاران محمود مكي وهشام البسطاويسي بسبب موقفهما من تزوير انتخابات مجلس الشعب 2005.
ومن ثم اعتقل في سجن وادي النطرون صباح يوم جمعة الغضب 28 يناير 2011 أثناء ثورة 25 يناير مع 34 من قيادات الإخوان على مستوى المحافظات لمنعهم من المشاركة في جمعة الغضب، وقام الأهالي بتحريرهم يوم 30 يناير بعد ترك الأمن للسجون خلال الثورة.
وبعد استبعاد الشاطر في 17 إبريل أصبح محمد مرسي هو المرشح الرسمي لجماعة الإخوان المسلمين.
ورغم دعم معظم السلفيين لمرشح الإخوان المنشق عبدالمنعم أبوالفتوح وتشتيت الأصوات الموجهة للثورة بينه وبين أبوالفتوح وحمدين صباحي إلا أن محمد مرسي استطاع أن يحافظ على الصدارة وظهر هذا جلياً في نتائج المرحلة الأولى التي وضعت مرسي في مواجهة مباشرة مع أبرز منافسيه الفريق أحمد شفيق.
وفي جولة الإعادة استطاع محمد مرسي جمع القوى الإسلامية حوله والذين كانوا مؤيدين لأبوالفتوح والعديد من القوى الثورية مثل 6 إبريل وتحالف ثوار مصر واتحاد الثورة المصرية بعد تقديم العديد من التطمينات لهم وذلك لأنه كان مرشح الثورة الأوحد في جولة الإعادة.